重大进展/拿走杆菌关键基因 线虫神经健康改善
图：郑超固博士通过显微镜观察秀丽线虫模型。/港闻报记者林少权摄 关于调节肠道代谢物第一条通路的研究，可以追溯到2019年，郑超固研究团队在当年筛选出38个促使神经退化的基因后，便集中研究csgA和csgB基因，并于2021年取得了重大进展，他们发现把大肠杆菌里的Curli蛋白拿掉后，基本上实验动物秀丽线虫就不太会出现柏金逊症。 谈及如何筛选出38个基因，郑超固表示，“我们有4000个左右的细菌突变株，放在了40多个96孔板中进行量化筛选，一共做了十轮筛选，最终筛选出38个能让线虫恢复运动功能的细菌突变株。这些突变株里被去除的基因就是能促进神经退行的细菌基因。” 喂食不同类型大肠杆菌 研究中使用了表达突变型α-syn的秀丽线虫，这种突变与柏金逊症有关，这些秀丽线虫被用来模拟神经退行性疾病的病理状态。研究团队将这些秀丽线虫分为不同组别，分别喂食不同类型的大肠杆菌，包括野生型（WT）和缺失csgA基因的突变株（csgA（-））。csgA基因与Curli纤维的形成有关。郑超固指出，这样的设计旨在观察不同细菌对秀丽线虫神经健康的影响。 谈及研究方法，郑超固表示，使用了多种方法去观察不同实验条件下秀丽线虫的变化。“我们有两个量化标准，一个是看运动能力，比如观察秀丽线虫的身体每20秒会扭动多少次；第二是看多巴胺能神经元是否会被拯救回来，我们集中关注一种叫做ADE的多巴胺能神经元。在柏金逊症的动物中，ADE会死去（绿色荧光因此消失），当我们抑制了神经退化，ADE就会恢复，绿色荧光就能被观察到，我们会以百分比去计算在多少个线虫中可以看到完整的两个ADE神经元，来作为一个量化标准。比如，如果喂食正常细菌，只有20%的线虫中能观测到两个ADE，如果把Curli去除，可以观测到50%的线虫中有两个ADE。” 实验结果显示，Curli的存在会导致宿主线虫的线粒体功能受损，进而影响能量代谢。当喂食缺失csgA基因的细菌时，线虫的细胞呼吸和能量产生得到了改善，这表明Curli可能通过影响线粒体功能来促进神经退行性变化，即Curli蛋白通过影响宿主的聚集性蛋白和能量代谢，进而促进神经退行性疾病的发展。
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