奥妙的肠道之柏金逊症篇/调节肠道菌代谢物 能防治柏金逊症
图:香港大学生物科学学院助理教授郑超固博士及其团队发现,增加摄取肠道细菌代谢物丙酸有望治疗柏金逊症。/港闻报记者林少权摄 肠道微生物不仅与治疗儿童自闭症、跨年龄的新冠失眠群体息息相关,就连长者群体的高发疾病,肠道微生物都扮演着很重要的角色。 香港大学(港大)生物科学学院助理教授郑超固领导的研究小组发现,与传统治疗相比,通过调节肠道细菌产生的代谢物,可能会更有效地预防或治疗柏金逊症等神经退化性疾病,例如在今年成功发现透过增加丙酸,能有效抑制α-突触核蛋白(α-syn)引起的神经元死亡和运动能力缺陷,缓解柏金逊症状。此研究为神经退化性疾病的治疗开辟了新方向。/港闻报记者 唐雪婷、吴东风(文) 林少权(图) 柏金逊症的发病原理源于多巴胺能神经元中α-突触核蛋白(α-syn)的聚集。郑超固表示,在缓解柏金逊症方面,团队到目前为止发现了两条调节肠道代谢物的通路:其一是设法拿走大肠杆菌分泌的Curli蛋白,因Curli蛋白能促进多巴胺能神经元中α-突触核蛋白(α-syn)聚集;其二是透过增加丙酸水平,包括去除诱导丙酸分解的维生素B12或直接补充丙酸,都能抑制α-突触核蛋白(α-syn)引起的神经元死亡和运动能力缺陷。第二条通路亦是今年最新的研究成果,而其研究基础也离不开当年第一条通路的发现成果。 找出38个促使神经退化基因 郑超固受到美国加州理工学院(Caltech)关于小鼠柏金逊症模型研究启发,开始进行秀丽线虫的柏金逊症模型研究。2019年,郑超固的研究团队利用秀丽线虫的柏金逊症模型对肠道细菌(大肠杆菌)进行了基因筛选,鉴定出38个促使神经退化的基因,郑超固表示,这项研究是一系列工作,鉴定出的38个基因已经列入“待办事项”(to do list)清单上,团队一直持续对38个基因进行研究。 研究团队首先发现了第一条调节肠道代谢物的通路,他们集中研究这38个基因中的csgA和csgB基因,并于2021年取得了重大进展,成为世界上第一个证实大肠杆菌分泌的Curli蛋白能够进入宿主神经元,促进多巴胺能神经元中α-突触核蛋白(α-syn)聚集,引起柏金逊症。 团队又在今年成功发现第二条调节肠道代谢物的通路,他们对38个基因中的cobS、btuR和eutT基因进行研究,发现三个基因能帮助维生素B12的合成。不过,团队在秀丽线虫模型中发现,维生素B12在模型中是一个“不好的东西”,因研究发现维生素B12会促进丙酸的分解,即若维生素B12变少,能够缓解柏金逊症的丙酸就会变多。 基于以上的发现,郑超固团队假设增加丙酸的水平可能会抑制神经退化的病变。团队使用了特定的秀丽线虫,即在其中表达了α-突触核蛋白(α-syn)以模拟柏金逊症的神经退行性变化,把不同浓度的丙酸添加到秀丽线虫的生长培养基中,以评估其剂量依赖性效果。 团队不仅进行了行为测试,以评估秀丽线虫的运动能力和生存率,还使用了RT-qPCR等分子生物学技术来分析秀丽线虫中与丙酸代谢和神经健康相关的基因表达变化。他们亦采用了生理测试,如氧气消耗率测量评估丙酸对秀丽线虫的影响,还对实验数据进行了统计分析,以确定丙酸补充和维生素B12缺乏对神经退行性变化的显著影响。 为治疗神经退化病开辟新方向 通过研究,团队发现患有柏金逊症的动物的丙酸水平比正常动物低,并证实透过增加丙酸水平,包括去除诱导丙酸分解的维生素B12或直接补充丙酸,都能抑制α-突触核蛋白(α-syn)引起的神经元死亡和运动能力缺陷。郑超固指出,令人意外的是,原来丙酸的神经保护效应是由神经元和肠道之间的器官信号传递引起的。这项研究对关于神经退化性疾病中小分子代谢物在肠─脑相互作用中所扮演角色提出了新见解,同时也为神经退化性疾病的治疗开辟了新方向,相关研究结果已经在著名生物学期刊《细胞报告》(Cell Reports)上发表。 郑超固表示,尽管这些发现具有重要意义,但它们并不是一个临床实验。对于未来的规划,他表示,目前团队正在建立小鼠和干细胞模型,希望将秀丽线虫模型、小鼠模型和人类神经元培养模型相结合,以进一步验证这些发现。
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